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互いに遠い遺伝子RNAが1つのタンパク質を作りました…免疫応答の隠れた調節層
ハーバード大学医学部の研究者らは、異なる染色体にある遺伝子からのRNA断片が正確につながり、このキメラmRNAが炎症反応に働くタンパク質を作るという証拠をマウス免疫細胞と動物実験で提示しました。研究は9月2日にNatureで公開されました。
人から何千もの新しいタンパク質機能がすでに確立されているか、新しい治療薬が出てきたわけではありません。研究が機能を深く検証した代表例はマウスのGsdmd-Tmem106a結合体であり、ヒト細胞における範囲と疾患別役割はさらに確認する必要があります。
何が既存の説明と異なりましたか？
通常、1つの成熟mRNAは、1つの遺伝子座のエクソンを継承することを学びます。今回の研究では、互いに遠く離れた遺伝子、時には他の染色体の転写物がトランススプライシングで結合した。 DNA自体が組み合わされた癌遺伝子融合とは異なり、正常な炎症反応の間のRNA段階で生じる結合である。
偽の結合信号をどのように取り除いたか
研究者らは、cDNA合成の過程で生じる可能性のある人工融合を避けるために、RNA分子を直接長く読み取るナノポア配列決定を書いた。マウス骨髄由来マクロファージの10個の生物学的反復で5,290万個の通過読み値を得て、短い読み・NanoString・PCR・タンパク質分析と遺伝子編集で候補を重ねて確認しました。
確認されたタンパク質は何をしましたか
GsdmdとTmem106a RNAが結合して作られたタンパク質は細胞膜に位置し、炎症性孔形成とIL-1β放出を急速にしました。この結合体を取り除いたマウスは致命的敗血症にはより強かったが、細菌防御は弱くなり、たくさん作ると防御は良くなる代わりに敗血症致命性も大きくなりました。免疫の利得と損害を一緒に調節したわけです。
何千ものという表現はどうやって読むべきですか
分析パイプラインは、その後の調査のために3万390個のエクソン間キメラRNAを検出しました。しかし、すべてがタンパク質を作ったり機能したりするわけではありません。代表結合体のように、RNAの実在、翻訳、細胞位置、動物機能をそれぞれ検証する必要があるため、タイトルから新しいタンパク質数を確定することはできません。
次の研究が答えるべきことは何ですか
どのシグナルが特定の遺伝子を核内に近づけるか、結合点がなぜ正しいのか、人の正常な組織や病気にどれだけ保存されるかが重要です。治療標的にするには、目的の免疫効果と敗血症などの副作用を分離できることも確認する必要があります。