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El ARN de genes distantes produjo una proteína… Capa reguladora oculta de la respuesta inmune
Investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard presentaron evidencia utilizando células inmunes de ratón y experimentos con animales de que los fragmentos de ARN de genes en diferentes cromosomas están conectados con precisión y que este ARNm quimérico produce proteínas que funcionan en respuestas inflamatorias. El estudio fue publicado el 2 de septiembre en Nature.
Aún no se han confirmado las funciones de miles de nuevas proteínas en humanos ni se han descubierto nuevos tratamientos. Un ejemplo representativo donde la investigación ha verificado profundamente su función es el complejo Gsdmd-Tmem106a en ratones, y su alcance y papel específico de la enfermedad en las células humanas aún no se han confirmado.
¿En qué se diferenciaba de la explicación anterior?
Por lo general, aprendemos que un ARNm maduro se produce uniendo los exones de un locus genético. En este estudio, las transcripciones de genes relacionados lejanamente entre sí, a veces de diferentes cromosomas, se unieron mediante empalme trans. A diferencia de las fusiones de genes del cáncer, que son fusiones del propio ADN, estas son combinaciones que ocurren a nivel de ARN durante una respuesta inflamatoria normal.
Cómo filtrar señales vinculantes falsas
Para evitar fusiones artificiales que pueden ocurrir durante la síntesis de ADNc, los investigadores utilizaron secuenciación de nanoporos para leer moléculas de ARN directamente. Obtuvimos 52,9 millones de lecturas de paso de 10 réplicas biológicas en macrófagos derivados de la médula ósea de ratón, y los candidatos repetidos se confirmaron mediante lecturas cortas, NanoString, PCR, análisis de proteínas y edición de genes.
¿Qué hicieron las proteínas identificadas?
La proteína creada combinando el ARN de Gsdmd y Tmem106a se instaló en la membrana celular y aceleró la formación de poros inflamatorios y la liberación de IL-1β. Los ratones a los que se les eliminó este conjugado eran más resistentes a la sepsis fatal, pero sus defensas bacterianas se debilitaron, y cuando se produjeron en grandes cantidades, sus defensas mejoraron pero la letalidad de la sepsis también aumentó. Esto significa que los beneficios y las pérdidas de la inmunidad se ajustan juntos.
¿Cómo debe leerse la expresión “miles”?
El proceso de análisis detectó 30.390 ARN quiméricos exón-exón para una mayor investigación. Pero eso no significa que todos produzcan proteínas o tengan una función. Al igual que con los conjugados representativos, el número de nuevas proteínas no se puede confirmar en el título porque la realidad, la traducción, la ubicación celular y la función animal del ARN deben verificarse por separado.
¿Qué debería responder la próxima investigación?
Las preguntas clave son qué señales unen ciertos genes en el núcleo, por qué sus puntos de unión son precisos y qué tan conservados están en los tejidos humanos normales y en las enfermedades. Dirigirse a la terapia también requiere garantizar que los efectos inmunitarios deseados puedan separarse de los efectos secundarios, como la sepsis.